科学设定健康志愿者参与临床试验间隔期的建议

2023-07-03 18:09

科学设定健康志愿者参与临床试验间隔期的建议

Recommendations for scientifically setting intervals between healthy volunteers participating in clinical trials

 

科学设定健康志愿者参与临床试验间隔期专家共识编写组;中国药理学会临床药理学专业委员会;中国药理学会药物临床试验专业委员会

Expert Consensus Writing Group on Scientifically Setting Intervals Between Healthy Volunteers Participating in Clinical Trials Clinical; Pharmacology Committee of the Chinese Pharmacolo­gical Society;  Clinical Trial Committee of the Chinese Pharmacological Society

 

基金项目:北京市科技计划基金资助项目(Z191100007619038)

通信作者:崔一民,教授,博士生导师

Tel:(010)64009673

E-mail:cui.pharm@pkufh.com

 

 

摘要:临床试验是药物研发的关键环节,志愿者是临床试验数据产生的基础。保障健康志愿者参与临床试验的频率符合试验方案要求的间隔期是行业亟需解决的难点和痛点问题。但目前尚无关于如何科学设定志愿者参与临床试验间隔期的行业标准。本文从伦理性和科学性两方面对间隔期的设定进行分析并提出相关建议,包括监管机构对临床试验方案科学审查时关注间隔期设定依据,申办方根据药物特性初步建议并进一步明确间隔期时长,研究机构强化志愿者管理以及对志愿者参与临床试验总报酬或补偿费用进行立法上的限定等,以期为我国完善健康志愿者管理系统、构建相应的法规指南体系、提高临床试验质量提供参考。

关键词:临床试验;健康志愿者;间隔期;伦理性;科学性;建议

 

 

Abstract: Clinical trials are key links in drug research and development, and volunteers are the basis of clinical trial data. Ensuring that healthy volunteers participate in clinical trials meet the interval required by the trial protocol and standardizing participation in clinical trials is a difficult and painful problem that urgently needs to be solved. However, there is no industry standard on how to scientifically set the interval between voluntary participation in clinical trials.In this article, we consider and put forward relevant suggestions on the setting of clinical trial interval from two aspects: ethical and scientific, including that regulatory authorities pay attention to the basis for setting the interval when scientifically reviewing the clinical trial protocol, sponsor preliminary recommendate and further clarify interval duration based on drug characteristics, study institutions strengthen management of subjects, and legally limit the total compensation for volunteers’ participation in clinical trials so as to provide reference for improving the management system of healthy volunteers, constructing the corresponding regulatory and guidance system and improving the quality of clinical trials.

Key words:clinical trials;healthy volunteers;intervals;ethical;scientific;recommendations

 

 

2015年国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发(2015)44号)后,中国新药研发环境与审评审批机制发生重大变化,新药临床试验申请(investigational new drug,IND)数量急剧增加,新药上市申请(new drug application,NDA)数量也在稳步上升[1]。创新药临床试验数量相应地逐年增加,其中Ⅰ期临床试验数量最多[2],健康志愿者参与的Ⅰ期临床试验占比为57.8%[3]。同时,2016年全面开展的仿制药一致性评价使得在健康志愿者中开展的生物等效性试验大幅度地增加。临床试验是药物研发的关键环节,志愿者是临床试验数据产生的载体。志愿者在参加不同临床试验间需要有一定的间隔期,以排除参加临床试验前既往试验用药品对试验药物的干扰,足够的间隔期在降低临床试验中受试者风险的情况下提升试验科学性和数据准确性,并实现健康志愿者的利益最大化及风险最小化。

在以健康志愿者为研究对象的临床试验入排标准中均对间隔期有要求,此间隔期是相对于健康志愿者参与的上一个临床试验而言,但是大多数情况下无法获知上一个研究药物的特性,因此入排标准中的间隔期时长的设定往往缺乏足够的科学依据。随着我国创新药物政策环境的不断优化,创新活力不断释放,有很多长消除或全新机制的新药出现,这对临床试验间隔期设定的伦理性和科学性提出挑战,因此亟需根据研究药物特性科学设定间隔期作为志愿者参与后续临床试验的重要判断依据。本文从伦理性和科学性两方面对临床试验间隔期的设定提出若干建议,供行业内人士参考。

1 临床试验间隔期设定及健康志愿者参与临床试验现状

1.1 设定健康志愿者参与不同临床试验间隔期的现状

大多数治疗领域药物的临床药理学研究(如单次/多次给药剂量递增研究、物质平衡研究、食物影响研究、药物相互作用研究、生物利用度和生物等效性研究等)通常在健康志愿者中进行,仅有部分临床试验根据药物的特性、适应症特点和临床需求等选择患者开展研究[4]。通常对健康志愿者参与试验有间隔期的限定,要求健康志愿者不能在规定的间隔期内入组(提前入组)或同时入组多个试验(重叠入组)。国内外多项指导原则均规定在使用研究药物前必须经过洗脱期,明确了对一个多周期的临床试验,如双周期交叉试验,不同的给药周期之间需要有足够的洗脱期(两次给药至少间隔5~7个消除半衰期以上),但对不同试验间的间隔期时长并无明确要求[5-7]。同样,美国食品药品监督管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)就间隔期也仅提供了有限的指导原则:作为一般考虑,志愿者不应同时参加一项以上的临床试验,如果停药时间不足以保护安全性和排除延滞效应,则志愿者不应在临床试验中重复入组[8]

部分文献就保护健康志愿者在Ⅰ期临床试验中的权益提出志愿者应在入组不同的Ⅰ期临床试验前给予其身体恢复的间隔,建议志愿者在参加不同研究之间需等待不少于30天的间隔期,也有主张试验方案应根据试验药物的半衰期规定适当的间隔期[9-10]

笔者调研近2年ClinicalTrial.gov和我国药物临床试验登记与信息公示平台中健康志愿者临床试验入排标准对间隔期的规定发现:部分不同治疗领域或药物类型的研究药物的临床试验要求距离上一临床试验的间隔期相同,或者相同治疗领域的同一药物类型的研究药物的临床试验设置不同间隔期,这表明各种试验方案的间隔期设置是基于既往方案或经验,而不是基于不同药物的类别及其药代动力学、药效学特征等方面的科学考量。

1.2 健康志愿者参加临床试验的现状

不同的临床试验项目的试验日程和经济补偿不同,每位健康志愿者的价值观、认知程度、依从性也各有不同,所以健康志愿者的管理工作存在一定难度[11]。部分志愿者忽视临床试验间隔期的规定,在不满足下一个试验方案要求的间隔期时,提前入组甚至重叠入组。

美国、欧洲等国家部分志愿者作为“职业受试者”,基于经济获益刻意隐瞒近期甚至目前入组的Ⅰ期研究,相当大比例的志愿者试图违反间隔期,在全国各地短时间多次参加临床试验的问题同样受到关注[8, 10, 12]。为规范健康志愿者入组临床试验,法国、瑞士等国家由政府建立了临床试验志愿者数据库,英国建立了非营利的TOPS(The Over Volunteering Prevention System)志愿者管理系统,美国和加拿大等国家也建立了主要是私营性质的志愿者数据库[13-14],这些志愿者数据库对间隔期有不同的要求,例如瑞士和英国要求至少是3个月,美国和法国的数据库需根据具体临床试验来确定[13]

在我国,同样存在部分志愿者为了获取经济补偿,频繁、重叠入组多个药物临床试验的情况。针对该问题,北京大学第一医院、北京协和医院、307医院(现解放军总医院第五医学中心)在北京市科委的重点支持下,试点建设了“北京市Ⅰ期临床研究志愿者数据库”;在北京市科委、国家卫健委、中国医院协会持续推动下,该数据库得到广泛的推广应用[15-16]。数据库利用大数据、云技术和安全加密技术实现临床试验志愿者信息保密、传输和保存;利用射频、指纹识别和图像识别等技术确认志愿者身份;利用多点交互技术采集志愿者参与不同临床试验的间隔期等数据库参数,实现志愿者在方案规定的时间范围内只能参与一项试验。我国其它区域也建立了药物临床试验志愿受试者身份识别系统数据库[17],这均在一定程度上规范了健康志愿者参与临床试验。因不同数据库之间信息和数据相互隔绝,并不能彻底解决有效识别和规避“职业受试者”的问题。健康志愿者亦利用个别机构未采用数据库而频繁入组试验,给自身安全和试验质量带来隐患。国家应整合已有资源,建设全国统一的志愿者管理数据库,将临床试验,包含预试验,以及研究者发起的临床研究均纳入数据库管理,避免“数据孤岛”,不仅可以使志愿者管理更为有序和规范,还可以通过数据库设置间隔期建议下次试验入组时间,这样就允许根据研究药物性质制定间隔期作为志愿者参与后续临床试验的重要判断依据。

2 科学设定间隔期并规范健康志愿者入组的意义

健康志愿者参加Ⅰ期临床试验不会有治疗获益,他们的志愿行为将有助于确定后续试验的设计,为新药的上市做出贡献。虽然研究药物在临床试验前已有药理学、安全性评价等作为基础,但是研究药物尤其是创新药因没有既往人体数据,仍需对其在人体中的安全性和耐受性进行审慎和科学的探索,因此健康志愿者参与临床试验的权益和风险方面均存在着不确定因素,在试验结束后,药物效应或干预行为产生的效应可能会有所持续。漠视间隔期,即提前入组甚至重叠入组可能给健康志愿者带来更大的风险,并对前后试验的研究结果产生潜在干扰。对于重叠入组或提前入组的健康志愿者,体内很可能残存上一个研究药物或其代谢产物,产生迟发的药物不良反应或药物间相互作用,不仅对健康志愿者的自身健康产生隐患,而且可能影响下一个研究药物的科学评价。已有相关研究发现,发生不良事件与志愿者重叠参与试验存在相关性,在参与试验历史较长的志愿者中发生不良事件更为常见[18]。研究人员对健康志愿者既往参与临床试验历史如存在遗漏或虚假的认知,均可能影响突发事件的决策,造成严重后果。

科学设定不同试验间隔期,甄别并排除不满足临床试验间隔期的志愿者或者其他不适宜人群进入试验,一方面可以保护健康志愿者身心健康,保障其合法权益,让志愿者参与临床试验更加有序规范;另一方面,可助力医疗机构、医药企业提升临床试验质量和管理效率,从源头上保障临床试验数据的真实性和科学性,降低临床试验风险,促进临床试验高质量发展;此外,科学设定间隔期可为科学开展临床试验提供理论依据,有利于监管机构对临床试验进行科学管理,对构建良好医药创新生态及我国医药健康产业高质量发展发挥重要支撑作用。

3 对科学设定临床试验间隔期的主要考虑

3.1 科学设定间隔期需要考虑的因素

3.1.1 伦理性

健康志愿者参与的临床试验大多是以考察药物的药代动力学特性为主要研究目的之一,因此大多数试验需要根据药物在体内的处置过程采集血液进行血药浓度的测定。同献血者类似,健康志愿者参与临床试验会丢失部分血细胞,包括红细胞、白细胞和血小板,同时还会丢失部分血浆,其中主要是水分、白蛋白、球蛋白、无机离子以及各种纤维蛋白原等[19],因此需要从献血者献全血的最适宜限量及安全周期来考虑间隔期的设定。

为了保障献血者的绝对安全,中国献血法规定血站对献血者每次采集血液量一般为200 mL,最多不得超过400 mL,两次采集间隔不少于6个月[19]。在其他国家,允许的全血捐献频率从56天到120天不等[20](例如美国允许最低献血间隔为56天、每次不超过473 mL;英国允许男性最低献血间隔为12周、女性为16周,每次不超过465 mL[21])。

我国一项研究考察了200例无偿献血者献血400 mL后不同时间段血液学指标的变化[19],旨在探讨中国献血者献全血的最适宜限量及安全周期。研究结果显示献血后第1天至30天,血红蛋白、红细胞数、红细胞比积和血清铁水平分别有轻度下降,90天内均可恢复到献血前水平,献血后血浆白蛋白和总蛋白水平总体上略有上升,其余各指标的变化无统计学意义。

3.1.2 科学性

3.1.2.1 药代动力学

药物在体内的消除 一般当药物在体内经过5~7个消除半衰期后,药物残留低于5%,此时可认为基本清除,此外还要考虑到志愿者的年龄、肝功能、肾功能、给药途径、基因多态性等因素对药物清除的影响,酌情适当延长间隔期。

但也需注意,部分药物在组织分布后缓慢释放入血,例如用于原发性或继发性骨质疏松或低骨量患者的唑来膦酸对骨骼具有高亲和力和长消除,给药后39%~45%的药量在24 h内通过尿液排出,其余的剂量大部分与骨骼结合,非常缓慢地释放回体循环,并通过肾排出,整体消除半衰期至少为146 h[22]。多个治疗领域通过开发长效治疗药物以降低用药频率改善患者用药依从性,如预防人类免疫缺陷病毒感染的药物卡替拉韦在健康志愿者中的消除半衰期为41 h,其口服制剂生物利用度研究表明需2~3周的洗脱期防止残留,肌肉注射需要60周的洗脱期[23]。还有多种具有药物缓释能力的制剂,能够延长药效至数天、数周甚至数月[24]

随着生物制药蓬勃发展,越来越多大分子药物应用到多种疾病治疗领域。单克隆抗体(monoclonal antibody,mAb)的终末半衰期比大多数小分子化学药长,志愿者常规暴露于mAb 8~10 周[25]。例如用于预防金黄色葡萄球菌介导的肺炎的mAb药物MED14893健康志愿者单次给药后消除半衰期为80~112天[26]。抗体药物能够特异性地和一种特殊的Fc受体——FcRn结合,FcRn能够保护抗体不被溶酶体降解,抗体随FcRn转运至细胞膜表面后失去与FcRn的结合,重新释放进入血浆,从而延长了抗体的消除半衰期。参与此类长消除半衰期药物临床试验的健康志愿者在60~90天后参加下一个试验,体内可能依然残存既往试验用药物,影响下次试验的药代动力学测定和药物安全性评价。

药物对代谢酶或转运体的影响 如果之前参与的临床试验的研究药物是代谢酶或转运体的调节剂,其对代谢酶的抑制或诱导作用可能要超过药物在体内的滞留时间,停止服用药物后还需一定时间才能恢复代谢酶或转运体活性,如未恢复至基线水平,则有可能影响下一个研究药物的药代动力学特性评价。一项基于生理药代动力学模型模拟的研究表明[27],连续一周服用克拉霉素(500 mg bid)后预测肠道以及肝中CYP3A活性持续下降并在给药期间持续保持低活性(4.5%和26.7%),在最后一次给药(168 h)后活性逐渐回升,并在约230 h活性恢复至80%,在300 h活性完全恢复。

2011年一项研究[28],随机分2组分别口服CYP3A抑制剂伏立康唑(可逆)或利托那韦(不可逆)9天,并在抑制剂治疗期间的第1、2、3、5、8、9天与停药后的第10、11、12天服用咪达唑仑(midazolam, MDZ)3 mg。结果表明,伏立康唑给药48 h后达到最大抑制,代谢清除率降低至10.6%。在给药第9天,MDZ代谢清除率仍然很低(13%)。最后一次服用伏立康唑1天后,酶活性开始恢复(20%),3天后几乎达到基线水平(77%)。利托那韦同样也是给药48 h后达到最大抑制(8.4%),此后酶活性缓慢上升,在第9天达到12.5%,CYP3A活性在最后一次服用利托那韦2天后开始恢复,但3天后仅达到基线活性的27%。另一项评估利托那韦(100 mg bid)对CYP 3A抑制作用的独立药代动力学模型[29]发现,酶完全恢复需要7天以上(2~5天后可能有望恢复70%~90%)。

生物药物免疫原性对药代动力学的影响 很多蛋白质和肽类药物,在体内可能会诱导产生相关的抗药抗体(anti-drug antibody,ADA)。在健康志愿者中单次给药也可能诱导产生ADA且可能会持续较长的时间。有研究显示健康志愿者在某些mAb类药物末次给药之后的90天甚至更长的时间内仍能检测到ADA[30-31]。ADA可能会影响治疗性蛋白药物的药代动力学,抗体的形成可以引起治疗性蛋白药物的清除率增高或降低[32-33]。因此这对后续志愿者可能参与的生物类似药的临床药理学评价产生影响。

3.1.2.2 药效学

随着新机制药物的出现以及临床药理学研究的不断深入,人们逐渐发现药物在体内的效应动力学过程极为复杂,其血药浓度和效应之间并非简单的一一对应关系,有些药物效应的持续时间明显长于其在血浆中的滞留时间,特别是作用于不可逆靶点药物,或作用于靶点后激发延后生物效应或药效作用的药物。例如小干扰RNA (small interfering RNA,siRNA)药物通过与靶标基因信使RNA进行剪辑互补配对方式结合发挥基因沉默效应,从而用于特定疾病的治疗[34]。由于其独特的 RNA干扰机制,其中少量的 siRNA 引导链可以持续存在,并在靶细胞胞浆中 RNA 诱导的沉默复合体 (RNA induced silencing complex,RISC) 内长期活跃[35],例如vutrisiran是一种肝靶向的siRNA药物,用于治疗转甲状腺素蛋白 (transthyretin,TTR) 介导的淀粉样变性。一项在健康志愿者中开展的Ⅰ期研究结果[36]表明vutrisiran血浆消除半衰期短(4.2~7.5 h),但其强效和持续的 TTR 降低作用可维持≥90天,同样,用于治疗补体介导疾病的 RNA 治疗药物 cemdisiran 在单次皮下给药后消除半衰期为2~5 h,但其稳健的靶点抑制(补体5蛋白)可持续长达13个月[37]。因此该类药物即便经过5~7个消除半衰期在体内消除,其药效学仍可能存在,该类药物是否会影响接下来志愿者参加的研究药物的评价尚不确定,需要在未来的研究中不断跟踪其临床试验和临床使用经验,进一步明确新机制药物的特性及对其他药物的影响。除此之外,也应考虑到部分药物的迟发性药物不良反应或脱靶效应,是否会影响下一个研究药物,导致不正确的不良事件归因。如疫苗可能会发生迟发性药物不良反应,对于已上市的乙型病毒性肝炎疫苗,不乏有病例报道疫苗接种4周甚至更长的时间发生药物不良反应[38-40]

综上,在设定临床试验间隔期,需要考虑某些研究药物在体内的消除、对代谢酶或转运体的影响、药效学作用时间或迟发性药物不良反应是否会影响下一个研究药物的临床评价,预防药物相互作用,避免不正确的不良事件归因。

3.2 科学设定间隔期

科学设定临床试验间隔期,并保障健康志愿者满足试验间隔期进入下一个临床试验,这将从源头上保证试验数据的真实可靠和志愿者的身心健康。但由于临床药理学的复杂性和各种类型研究药物的特殊性,系统性地规定不同研究药物临床试验间隔期存在困难,结合上述考虑因素,笔者建议如下间隔期限定的一般规律。

3.2.1 研究药物是化学药物

主要根据研究药物的消除半衰期,至少需要经过5~7个消除半衰期,同时应考虑研究药物对代谢酶或转运体的调节作用,一般建议不少于30天;如果试验过程中取血量大于200 mL,则建议间隔期不少于90天。

3.2.2 研究药物是治疗用生物制品

除考虑研究药物较长的消除半衰期外,还应考虑药物可能的免疫原性、是否有药效学方面的后遗作用等,一般建议不少于90天。

3.2.3 研究药物是预防用生物制品

预防延后或迟发的不良事件,避免不正确的不良事件归因,一般建议不少于90天。

总之,为确保对志愿者进行安全和明确的管理,对于间隔期的设定很难有一个简单的时间段是合理充分的,均需基于“具体药物具体问题具体分析”的原则进行综合设定。同时在研究药物尤其是全新机制创新的临床药理学研究中不断积累经验,为洗脱期的科学设定提供参考。

4 规范健康志愿者参与临床试验的主要建议

4.1 监管机构审查志愿者参与临床试验间隔期设定的科学合理性

建议将健康志愿者符合临床试验间隔期要求参与临床试验作为监管的一项具体要求。监管机构在IND申报阶段对早期临床试验计划与方案进行科学审查时,督促和引导申办方根据研究药物特性尽可能地提供志愿者参与后续临床试验所需间隔期的计算依据并审查其科学合理性。在现有部门法规文件的基础上,聚焦该技术难点,针对一般规律,制定关于间隔期设定的更为细化的规范性指导文件,为规范健康志愿者参与临床试验提供技术支撑,为国家药监部门开展药物Ⅰ期临床试验核查提供依据,引导行业健康发展。

4.2 申办方科学全面地评估药物特性

申办方应根据研究药物临床前药代动力学、药效学和安全性以及药物相互作用,在研究方案中初步建议健康志愿者在完成该研究后需要经过多长间隔期后才能参与其它研究,并根据Ⅰ期临床试验结果进一步明确间隔期时长。在项目执行时,督促研究者利用现有的全国联网志愿者数据库确认志愿者是否已超出其参与的上一个临床试验间隔期,并对其参与此次临床试验情况进行记录,尤其是对入组志愿者需标记距离下次试验的间隔期,并在研究信息保密的前提下实现志愿者数据库互联互通,这样在间隔期内将此志愿者“锁定”不能参加新的试验,依次运行,将形成规范健康志愿者符合间隔期入组的行业生态。

4.3 研究机构加强临床试验健康志愿者管理

4.3.1 各研究机构在筛选健康志愿者时应严格甄别其既往参加试验情况

甄别健康志愿者既往参加临床试验情况需使用全国联网数据库才能真正实现。各医疗机构应在开展的所有临床试验项目(含预试验项目)中使用全国联网数据库来确定志愿者是否已满足上一个试验间隔期的要求,并在筛选时详细询问志愿者近期参与临床试验情况,以完全规避志愿者重叠入组、提前入组、冒用他人身份等问题。尤其重要的是需在全国联网数据库中标记建议下次试验间隔期,该时间点将成为志愿者参与后续临床试验的判断依据。

4.3.2 研究者向志愿者进行宣教和知情工作

目前我国的部分健康志愿者试图通过各种方法重叠入组或提前入组,是因为不理解联网筛查机制对于临床试验中伦理和科学的意义,研究人员需对志愿者群体开展宣讲工作,告知其不同试验间设置间隔期的目的以及违背间隔期参加试验可能对其身心健康以及研究结果所造成的影响。需在知情同意书中告知志愿者需出示其身份证原件,用于身份采集、人脸识别认证、信息录入、以及身份证复印存档工作,并承诺对于志愿者身份信息仅用于本研究项目,保护其隐私不被泄漏。

4.4 对志愿者参与临床试验总报酬或补偿费用进行立法上的限定

补偿是为了弥补志愿者由于参与临床试验所产生的损耗或付出的代价,其中包括交通、误工、身体、心理损耗、承担一定不适和风险等,是志愿者参与研究而付出的多方面成本[41]。过高的临床试验报酬或补偿可能会对志愿者参与临床试验产生不利的诱导影响,因此对于每一个临床试验,申办方和研究机构应该根据当地经济水平制定补偿标准,给予志愿者合理的报酬与补偿;对于一年内志愿者参与临床试验的总报酬,建议设定上限,避免引诱志愿者频繁参加临床试验的可能性。1988年,法国议会批准关于保护参与生物医学研究志愿者安全性的议案,并建议建立Ⅰ期临床试验健康志愿者数据库,要求志愿者参加Ⅰ期临床试验需满足2个条件:①志愿者在参与新研究之前已满足不同试验间隔期的要求;②志愿者一年收到的补偿费用总额需少于卫生部批准的最高限度,从而限制志愿者过于频繁的参与临床试验[42]。我国2016年通过的《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》和2020年新修订的《药物临床试验质量管理规范》中均强化了对志愿者的保护措施,但无对志愿者总补偿费用的限定,建议我国在对志愿者参与临床试验的年度补偿费用进行立法上的限定,这将能削弱补偿费用对志愿者频繁参与临床试验的诱导风险。

总之,本底“干净”的志愿者是客观评价药物的安全性、耐受性、药代动力学特性的关键因素。从伦理性和科学性两方面科学设定健康志愿者参与不同临床试验的间隔期,并规范其参与临床试验,可从源头上保障志愿者的安全权益以及临床试验数据质量,推动创新药物研发。以上建议只是关于间隔期科学设定的初步想法,欢迎广大读者提出宝贵意见和建议,我们将进一步集思广益、凝聚合力,以推动共识的形成,构建良好医药创新生态。

 

科学设定健康志愿者参与临床试验间隔期专家共识编写组

牵头专家:崔一民(北京大学临床药理研究所)

执笔专家(按姓氏笔画):刘泽源(解放军总医院第五医学中心);阳国平(中南大学湘雅三医院);赵秀丽(首都医科大学附属北京同仁医院);赵侠(北京大学第一医院);赵维(山东大学);董瑞华(首都医科大学附属北京友谊医院)

咨询专家(按姓氏笔画):方翼(北京大学人民医院);江波(浙江大学医学院附属第二医院);李可欣(北京医院);李劲彤(中日友好医院);欧阳冬生(中南大学临床药理研究所);贺晴(南京医科大学附属无锡市人民医院);黄建英(武汉大学中南医院);曹玉(青岛大学附属医院);魏敏吉(北京大学临床药理研究所)

秘书:赵楠(北京大学第一医院)

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

 

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